Nature：丙肝研究里程碑，构建人源化小鼠模型

Nature：丙肝研究里程碑，构建人源化小鼠模型

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摘要： 近日来自洛克菲勒大学和斯克斯普斯研究所的科学家们成功地构建出了第一个人源化丙型肝炎遗传工程小鼠模型，这一研究成果将推动研究人员研发出用于人类身上的丙肝疫苗。相关研究论文在线发表在6月9日的《自然》（Nature）杂志上。

生物通报道 近日来自洛克菲勒大学和斯克斯普斯研究所的科学家们成功地构建出了第一个人源化丙型肝炎遗传工程小鼠模型，这一研究成果将推动研究人员研发出用于人类身上的丙肝疫苗。相关研究论文在线发表在6月9日的《自然》（Nature）杂志上。

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由于丙型肝炎病毒仅感染黑猩猩和人类，因此长期以来科学家们都无法在小型动物模型上开展病毒生命周期及相关治疗性研究。新型小鼠模型是人类构建的第一个具有完全功能性免疫系统的小鼠模型。

“新型的人源化丙型肝炎基因工程小鼠模型将帮助我们更深入地了解丙型肝炎病毒的生物学特性，”论文的资深作者、洛克菲勒大学助理教授Alexander Ploss说：“此外，这个功能强大的动物模型还将有可能被广泛运用到候选药物及疫苗的检测优化中去。由此获得的检测结果将指引我们在更高等的生物包括人类身上开展更大规模的临床前及临床研究。”

新型小鼠模型的构建是洛克菲勒大学Charles M. Rice实验室多年来为之付诸努力的结果。2006年， Rice及同事第一次成功获得了在实验室条件下培养的丙型肝炎病毒株，并证实这些病毒株对动物具有传染性。直到近期，Rice, Ploss和同事们又发现丙型肝炎病毒感染需要CD81和B类I型清道夫受体（scavenger receptor type B class I，SR-BI），以及两个紧密连接分子claudin 1 和 occludin的参与。研究人员证实人类CD81和occludin是丙肝病毒进入小鼠细胞的必需分子。

在新研究中，洛克菲勒大学和斯克里普斯研究所的科研人员将一些已获鉴别的人类基因导入到了小鼠体内，随后检测了丙型肝炎病毒对这些动物的感染情况。研究人员将小鼠分为两组：在第一组小鼠体内导入CD81和occludin基因，而另一组作为对照组。研究人员证实第一组小鼠的肝脏表达人类CD81 和occludin，且极易感染丙肝病毒。随后Ploss和同事们又构建了一种新型报告系统，利用这一报告系统他们对活体小鼠中的丙肝病毒感染进行了灵敏检测。

“我们开启了第一个先例，利用基因工程小鼠解析了丙肝病毒入侵的过程，确定了SR-BI在这一过程中的作用，并据此确定了一个新的抗病毒药物靶点，”Rice说。

目前全球至少有1.3亿慢性丙型肝炎病毒感染者，且这些感染者的病情在未来还有可能进一步演变为严重肝损伤和肝癌。当前针对这些患者所采用的只是一些对症治疗，且具有相当大的毒副作用，科学家们还未能成功地开发出针对丙型肝炎的疫苗。

“丙型肝炎的全球性流行迫使我们必须开发出更加高效的治疗策略，其中包括丙肝疫苗的研制，”Ploss说：“新型的小鼠模型使我们朝着这一目标迈出了第一步。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A genetically humanized mouse model for hepatitis C virus infection

Hepatitis C virus (HCV) remains a major medical problem. Antiviral treatment is only partially effective and a vaccine does not exist. Development of more effective therapies has been hampered by the lack of a suitable small animal model. Although xenotransplantation of immunodeficient mice with human hepatocytes has shown promise, these models are subject to important challenges. Building on the previous observation that CD81 and occludin comprise the minimal human factors required to render mouse cells permissive to HCV entry in vitro4, we attempted murine humanization via a genetic approach. Here we show that expression of two human genes is sufficient to allow HCV infection of fully immunocompetent inbred mice. We establish a precedent for applying mouse genetics to dissect viral entry and validate the role of scavenger receptor type B class I for HCV uptake. We demonstrate that HCV can be blocked by passive immunization, as well as showing that a recombinant vaccinia virus vector induces humoral immunity and confers partial protection against heterologous challenge. This system recapitulates a portion of the HCV life cycle in an immunocompetent rodent for the first time, opening opportunities for studying viral pathogenesis and immunity and comprising an effective platform for testing HCV entry inhibitors in vivo.
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