氣喘診療指引與更新 台北馬偕紀念醫院 小兒過敏免疫科 徐世達主任

氣喘診療指引與更新
台北馬偕紀念醫院
小兒過敏免疫科
徐世達主任
簡介
• 近年來醫學界已經瞭解了遺傳性過敏病基本上乃是一種與多重基因遺傳有關的慢性過敏性發炎反應。此炎症反應會因受到各種誘發因素的激發造成臨床上的過敏發作，而其發作的部位則與其所遺傳到的各別器官異常有密切的關係。
簡介
• 當此炎症反應發生於支氣管時我們稱之為氣喘病, 發生於鼻腔、眼結膜時稱之為過敏性鼻結膜炎，發生於胃腸時稱之為過敏性胃腸炎，而當其發生於皮膚時我們稱之為異位性皮膚炎。
台灣孩童異位性疾病的盛行率
(7-15歲孩童)
氣喘盛行率與死亡率
• 近年來另外兩次的大台北地區學童氣喘病罹病率的問卷調查(西元1998與2002年)其比例更是快速增加到高達百分之十六與百分十九。
• 西元2002與2003年調查大台北地區與大台中地區國小學童過敏性鼻炎罹病率更是已經增加到百分之五十。
• 氣喘病的死亡率在2002年以前一直都位居於台灣地區每年十大死亡原因之一，到了2002年才退出，降成第十一大死亡原因。每年約有一千三百位氣喘病人因氣喘發作而死亡。
氣喘診斷
• 曾有喘鳴或反覆出現喘鳴。
• 曾有明顯之早上醒來或夜間咳嗽。
• 曾經在運動後，出現咳嗽或喘鳴。
• 當接觸到吸入型過敏原或空氣污染物後會出現咳嗽、胸悶或喘鳴。
• 感冒超過十天又有痰或感胸悶。
氣喘診斷
• 過敏病史或症狀
• 理學檢查
• 肺功能
• 鑑定危險因素找出過敏原

如何診斷小於五歲的氣喘孩童
• 在五歲以下兒童診斷氣喘有其困難性。因為在這個年齡群陣發性的咳嗽喘鳴並不全都是氣喘病，尤其是小於三歲的孩童。在這段時期的喘鳴經常跟病毒性呼吸道感染有關，例如呼吸道融合病毒感染可能在兩歲以下孩童引起喘鳴，而其他病毒則會在學齡前孩童引起喘鳴。
嬰幼兒氣喘病
• 氣喘病的發作可發生於各個年齡層，甚致發生於出生才幾個禮拜大的小嬰兒。 有大於百分之五十的氣喘病童，其第一次氣喘的發作發生於兩歲以前。 而至少有百分之十的氣喘病童，其第一次氣喘的發作會發生於一歲以前。
• 在這些病兒中約有百分之三十五的病童於六歲大時仍會有持續性的喘鳴發作，此即所謂的嬰幼兒早發型氣喘病。 這些病兒通常具有下列特徵： 如正常嬰兒期肺功能，但明顯的血清免疫球蛋白E上升現象，和六歲時肺功能下降現象。
如何診斷小於五歲的氣喘孩童
小於五歲的孩童喘鳴可分為三類：
• 暫時性早發型喘鳴。三歲前發生，與早產及父母抽煙有關。
• 持續性早發型喘鳴。三歲前發生，因為急性呼吸道感染反覆發生喘鳴。沒有異位性體質及家族史。症狀可能持續到十二歲。呼吸道融合病毒感染可能在兩歲以下孩童引起喘鳴，而其他病毒則會在二到五歲孩童引起喘鳴。
• 晚發型喘鳴/氣喘。症狀可能持續到成人。病童有異位性體質，常常是濕疹或呼吸道有氣喘的病理變化。
如何診斷小於五歲的氣喘孩童
• 下列情形須要高度懷疑有氣喘的存在：頻繁喘鳴發作多於一個月一次，運動後即誘發咳嗽或喘鳴，無病毒感染時夜咳，喘鳴無季節性差異，症狀持續到大於三歲。
如何診斷小於五歲的氣喘孩童
• 我們可以根據以下的臨床指標來預測病童在孩童晚期產生氣喘病的機率會大增：在三歲以前產生咳嗽喘鳴的兒童若合併有一個主要危險因子（如父母親有氣喘或異位性皮膚炎的病史），或兩個以上次要危險因子（如嗜酸性白血球過多，無感冒時會咳嗽喘鳴，或過敏性鼻炎）。
Differential Diagnosis of Children with Wheezing
• Gastro-esophageal reflux
• Recurrent viral lower respiratory tract infections
• Immune deficiency
• Congenital heart disease
• Bronchopulmonary dysplasia
• Tuberculosis
• Congenital malformation causing narrowing of the intrathoracic airways
• Foreign body aspiration
• Cystic fibrosis
• Primary ciliary dyskinesia syndrome
兒童氣喘的診斷與監測
• 五歲以下的小朋友的氣喘診斷，主要靠臨床判斷，症狀評估，及理學檢查。
• 對此年齡群作確認診斷的一項有用工具，是以速效型支氣管擴張劑及吸入型類固醇所做的治療試驗（Trial）。治療期間的顯著進步和停藥之後的症狀惡化可支持氣喘的診斷。
氣喘病
• 遺傳
• 慢性支氣管發炎
• 氣道高敏感度
• 誘發因素
• 對過敏炎症反應的緩解能力異常
• 支氣管周邊纖維化
• 氣道變形
氣道變形
• 氣道變形所引起的結構變化包括有平滑肌細胞的增生，黏液腺體的肥大，皮下組織的纖維化，血管生成，神經密度和細胞外基質的改變。
• 每一位氣喘病患的氣道變形皆不盡相同，其造成的結果亦是多樣化。
• 近年來的研究發現建議 : 要避免孩童氣道變形，逐漸喪失肺功能，過敏免疫學專科醫師需要於五歲前找出氣喘病童並加以治療。
有效控制氣喘的處置目標
• 輕微(或全無)慢性症狀(包括夜間症狀)。
• 很少急性發作，且很輕微。
• 沒有緊急求診的記錄，不需要(或很少)急用乙二型交感神經興奮劑。
• 日常活動(包括運動)不受限制。
• 接近正常的尖峰呼氣流速，早晚差異小於20%。
• 輕微或沒有藥物引起的副作用。
• 避免發生致命狀況。
慢性穩定氣喘之處置
• 氣喘是一種呼吸道的慢性發炎病變。
• 發炎導致反覆發生呼吸道氣流阻滯及呼吸道的敏感反應。
• 最有效的處置是去除致病因而防止發炎的產生。
• 促成氣喘罹病率及死亡率上升的因素是
診斷的不足以及治療的不當。
• 任何輕度持續型以上的氣喘，使用抗炎性藥物比單獨使用支氣管擴張劑更有效。
抗發炎藥物
• 類固醇
• 緩慢釋放型茶鹼
• 白三烯調節劑(Leukotriene modifiers)

• 以類固醇的療效最佳同時具備預防與治療效果





氣喘良好控制的定義
• 沒有白天症狀(每星期二次或以下)，每日活動的沒有受限 (包括運動時)，沒有夜間的症狀或因氣喘而睡眠中段，沒有需要急救藥物的使用(每星期二次或以下)，正常或幾乎正常的肺功能，及沒有氣喘的急性發作。
• 當以上任一項不符合時，即屬於部分控制；當有三項以上的結果不符合，或在一星期內有一次以上氣喘急性發作即屬於控制不佳。
氣喘良好控制的定義
氣喘控制為導向之兒童氣喘治療步驟
• 文獻所建議治療五歲以下兒童的最佳方式為吸入性類固醇，如第二階使用低劑量吸入型類固醇，第三階段使用中或高劑量吸入型類固醇，第四階段才使用中或高劑量吸入型類固醇加上長效吸入型乙二型交感神經興奮劑。



• Footnote to Figure: Alternative rapid-onset bronchodilators for as-needed use include inhaled anti-cholinergic, short-acting oral β2-agonist, some long-acting β2-agonists and short-acting theophylline. Regular dosing with short and long-acting β2-agonist is not advised unless accompanied by regular use of a controller (preferably an inhaled glucocorticosteroid).

達到及維持長期的氣喘控制之策略
達到及維持長期的氣喘控制之策略包括五大項
• （1）發展病人/父母/照顧者/醫師合作關係
• （2）找出及減少危險因子的曝露
• （3）評估、治療、及監控氣喘
• （4）處理氣喘發作
• （5）特殊考量
發展病人/父母/照顧者/醫師的合作關係
• 衛教應該是健康照護者和病人之間所有關係的整合部份。雖然小小孩的衛教對象應該是父母和照顧者，但是三歲小孩已經可以教導簡單的氣喘處理技術。
找出及減少危險因子的曝露
• 雖然藥物的使用可以有效的控制氣喘並增進生活品質，但是減少危險因子的曝露以預防產生氣喘或氣喘發作的措施，特別是應該儘量做到避免吸入二手菸。
• 超過三歲的嚴重氣喘的小孩應每年施打流行性感冒疫苗，或至少當大眾都建議施打流行性感冒疫苗時，必須施打。然而，定期施打流行性感冒疫苗並不能完全防止氣喘急性發作或增加氣喘控制。
評估、治療、及監控氣喘
• 氣喘治療的目標，是去達到並維持氣喘控制，而大部份在病人家人與醫師合作關係之下使用藥物治療的病人都可以達到。
• 文獻中已知小於五歲的孩童之氣喘治療，最好的氣喘控制的治療方式在第二階以上是吸入型類固醇，尤其是以低劑量吸入型性類固醇做為起始控制的治療。吸入性類固醇在小於五歲的孩童的劑量，有些是給一天一次。
評估、治療、及監控氣喘
• 如果低劑量吸入型類固醇無法控制症狀，增加吸入型類固醇的劑量會是最好的選擇。吸藥的技巧應小心的監督，在這個年紀吸藥的技巧都不是很好。
• 合併療法，或者是在中劑量吸入性類固醇還是無法控制症狀的病人身上加入長效乙二型交感神經興奮劑、白三烯調節劑或茶鹼，在小於五歲的孩童還沒有研究報告，但必要時可視病況謹慎使用。
評估、治療、及監控氣喘
治療時間和治療方式的調整
• 在五歲以下的兒童有一定的比例其類似氣喘的症狀會得到緩解。因此對於持續使用氣喘藥物治療至少應該每年評估兩次。
定量噴霧吸入劑(MDI)併用
吸入輔助器的使用
不同年齡氣喘病兒吸入藥物劑型與吸入輔助器的使用選擇
氣喘急性惡化的處置
• 當病人有反覆發作進行性的呼吸急促、咳嗽、喘鳴、胸悶或是有以上綜合的症狀出現時即代表有氣喘急性惡化。
• 嚴重的氣喘惡化可能會有生命危險，而治療這類病童需要嚴密的監控。
• 當病人有氣喘嚴重惡化時，應該儘速尋求專門治療氣喘過敏的醫師或醫療機構進行緊急評估與治療。


氣喘急性惡化的處置
• 評估：因為肺部解剖構造和生理功能的眾多不同，使得嬰兒比起孩童有更高的危險性會造成呼吸衰竭。儘管如此，在嬰兒而言呼吸衰竭還是很少見的。
• 運用除了（PEF）尖峰吐氣流量以外的其他多種氣喘惡化指標來做密切地監控，可以對嚴重度做準確地評估。
• 嚴重呼吸急促導致無法順利餵食，是嬰幼兒快要呼吸衰竭的重要指標。
氣喘急性惡化的處置
• 正常嬰兒用脈衝式血氧計所測出的血氧飽和度應該要大於95﹪。
• 當嬰兒使用高流量的氧氣而且狀況持續惡化使血氧飽和度小於90﹪時，應該做進一步的動脈血氧分析。
• 除非身體檢查時有發現有肺部實質疾病的跡象，否則一般並不建議作常規的胸部X光檢查。
氣喘急性惡化的處置
乙二型交感神經興奮劑
• 為了要達成血氧飽和度大於95﹪的目標，可以使用鼻子套管、面罩、或是在部分嬰兒身上可使用氧氣頭罩。
• 速效吸入型乙二型交感神經興奮劑應該要規則地間歇性給予。結合乙二型交感神經興奮劑和抗乙醯膽鹼劑更可降低住院的機率和增進尖峰吐氣流量（PEF）和第一秒用力吐氣量（FEV1）(只適用於可以進行肺功能的病童)。
氣喘急性惡化的處置
氣霧式抗乙醯膽鹼製劑
• 當病人在急診部門接受過積極的治療而住院後，此時若已使用氣霧式乙二型交感神經興奮劑和口服或注射型的類固醇藥物，再加上氣霧式抗乙醯膽鹼製劑，在臨床上無法提供更多的療效。
氣喘急性惡化的處置
茶鹼
• 相對於乙二型交感神經興奮劑的高療效性和相對安全性而言，茶鹼在治療急性氣喘發作上幾無意義。茶鹼在使用上有時會導致嚴重和致死性的副作用，尤其是在那些長期使用緩釋型茶鹼治療的病人身上，更何況茶鹼的支氣管擴張作用也不如乙二型交感神經興奮劑有效。
氣喘急性惡化的處置
茶鹼
• 但是在一篇瀕死性氣喘發作的研究中顯示，即使病人已經積極地使用吸入型和靜脈注射式乙二型交感神經興奮劑，吸入型抗乙醯膽鹼藥物，口服或注射型類固醇，此時再加上靜脈注射型茶鹼仍然可提供額外的療效。
氣喘急性惡化的處置
硫酸鎂
• 靜脈注射型硫酸鎂尚未在五歲以下的兒童身上做過臨床研究。
氣喘急性惡化的處置
類固醇
• 對於輕度持續性氣喘病人的急性發作時，使用每日每公斤一毫克的類固醇治療已足以提供適當的療效，三到五天的療程應該已經足夠。現今的研究建議不管是短期地治療或是治療數個星期，使用高劑量類固醇治療的氣喘病人，並不需要逐漸降低類固醇治療劑量後再停藥。
氣喘急性惡化的處置
吸入型類固醇
• 有些研究則發現在氣喘急性發作之時，頻繁使用高劑量的吸入型類固醇是有效的，但是在這種治療方法推行之前還需要更多的研究來證實。
MANAGEMENT OF EXACERBATIONS - ACUTE CARE -BASED
• Treatment
• The following treatments are usually administered concurrently to achieve the most rapid resolution of the exacerbation.
• Oxygen; Rapid-acting inhaled ß2–agonists; Ipratropium bromide; Methylxanthines; Steroid(systemic and inhaled);Magnesium
• Helium oxygen therapy; Leukotriene modifiers; Sedation(anxiolytic and hyponotic drugs)

認識懷孕時子宮內的免疫反應
• 因為對於母親而言，懷孕時子宮內的胎兒具有來自父親母親各一半的遺傳基因。所以對於母體的正常免疫系統(Th1)而言，來自父親那一半的遺傳基因所產生的人體蛋白皆屬於外來蛋白質，所以母體的正常免疫系統(Th1)必定會將胎兒排斥以致無法順利生產下健康的新生兒。
認識懷孕時子宮內的免疫反應
• 為了要傳宗接代順利生產下健康的新生兒，懷孕婦女的子宮內連絡母體與胎兒的胎盤內必須將正常的免疫反應(Th1)轉變為過敏的免疫反應(Th2) ，如此才不會將胎兒排斥以致無法順利生產下健康的新生兒。
• 相反的，有些婦女於懷孕期間由於無法順利將子宮內胎盤的正常免疫反應(Th1)轉變為過敏的免疫反應(Th2)，以致無法順利生產下健康的新生兒，此為造成一部分婦女不孕症的原因。
認識懷孕時子宮內的免疫反應
• 在正常的情況下，懷孕婦女的子宮內胎盤的免疫反應都必須形成所謂第二型幫助型T細胞(Th2)為主的過敏免疫反應。
• 任何一個新生兒不管是否有遺傳到過敏體質，因為在子宮內皆會受到懷孕婦女的子宮內胎盤的過敏免疫反應影響，所以當所有新生兒在出生時，皆是以過敏免疫反應Th2反應為主。
認識懷孕時子宮內的免疫反應
• 對於過敏體質遺傳不明顯的新生兒而言，他們的免疫反應於出生之後有機會很快的轉移到偏向第一型幫助型T細胞(Th1)的正常免疫反應，但是仍然有少部分的新生兒會持續進行過敏的Th2反應，甚至產生臨床過敏症狀。
• 反之，有遺傳到過敏體質的新生兒，若沒有適當的過敏預防，繼續接觸過敏原，化學刺激物或空氣污染物，則大部分會繼續增強過敏免疫Th2反應，逐漸累積到身體受不了後，產生過敏病的臨床症狀。
異位性體質及第二類幫助型T細胞
• 子宮內:以第二型幫助型T細胞(Th2)為主。懷孕十六週後，胎兒的T細胞可被穿過胎盤的環境過敏原所致敏化。
• 新生兒:出生時以Th2反應為主
– 正常新生兒: 轉移到偏向第一型幫助型T細胞(Th1)反應
– 異位性體質: 繼續增強Th2反應
懷孕期子宮内的免疫反應
• 以第二型幫助型T細胞(Th2)為主
• 1.IL-4 ↑:
(1) 維護懷孕的進行
(2) 抑制自然殺手細胞
• 2. IL-10↑: Th1細胞激素↓,阻斷胎盤內干擾素的作用
• 3. IL-2↓:子宮内淋巴細胞增生↓,殺手細胞 CD16的呈現↓

Annals of Allergy, Asthma, & Immunology 1999; 83:426‑430.


過敏病的預防
• 由於遺傳性過敏病乃是一種遺傳性的過敏發炎體質，而所有遺傳性體質皆須受到環境因素的不良作用才會造成發病，所以我們知道若能抵銷或避免掉環境因素的不良作用，則過敏病的產生機會應該可以大幅降低。
• 一般在懷孕十六週後，胎兒的T細胞就可被穿過胎盤的環境過敏原所致敏化，所以過敏病的預防應該從懷孕的第十六週以前就開始進行。
過敏病的預防
對於遺傳性過敏病的預防，目前可大致分為三級預防
• 第一級預防 : 防止遺傳體質致敏化(即產生過敏的免疫反應(Th2)而非正常的免疫反應(Th1)) 。
• 第二級預防 : 防止已致敏化的體質產生臨床過敏病(氣喘病ヽ過敏性鼻結膜炎ヽ過敏性胃腸炎ヽ異位性皮膚炎等) 。
• 第三級預防 : 防止已產生臨床過敏病(氣喘病ヽ過敏性鼻結膜炎ヽ過敏性胃腸炎ヽ異位性皮膚炎等)者，反覆產生臨床過敏症狀。
從懷孕期開始預防過敏病
• 早期給與新生兒適當的過敏防治(包括避免吸入型過敏原ヽ塵蟎與香煙)外，同時給予母奶ヽ部份水解配方蛋白奶粉ヽ益生菌與ω-3多元不飽和脂肪酸等營養素更可以有效刺激免疫系統，使其由胎兒與新生兒出生時的以過敏免疫反應(Th2)為主的反應轉變成較平衡以TH1為主的正常免疫反應，如此就可以大幅減少嬰幼兒再產生臨床過敏病的機會。
懷孕與氣喘病
• 目前認為可安全使用於懷孕婦女氣喘病而不會造成胎兒畸型機率增加的治療藥物包括β2交感神經興奮劑、茶鹼﹝須監測血中濃度以保持血清濃度不大於12微克/毫升，否則其新生兒於出生時會呈現jitteriness、嘔吐、和心跳過速﹞、cromolyn sodium、beclomathasone dipropionate、budesonide、 prednisone、chlorpheniramine、tripelennamine、pseudoephedrine、oxymetazoline、guaifenesin dextromethorphen、erythromycin、amoxicillin、 和 Augmentin。
• 當某些上述藥物以噴霧吸入方式使用時，其安全性更高。
懷孕與氣喘病
• 目前認為不可使用於懷孕婦女氣喘病的治療藥物包括有α交感神經興奮劑﹝phenylpropanolamine、phenylephrine、而pseudoephedrine除外﹞、腎上腺素、碘劑、磺垵類﹝於懷孕末期使用﹞、四環黴素、Aminoglycosides、和quinolones。
白三烯調節劑

(Leukotriene modifiers)


長效型支氣管擴張劑
• Serevent
• Oxis


吸入型類固醇合併
長效乙二型交感神經興奮劑
• Single inhaler therapy (單一吸入劑型療法)

• Symbicort = Budesonide(類固醇) + Formoterol(長效乙二型交感神經興奮劑)

• Seretide = Fluticasone (類固醇) + Serevent (長效乙二型交感神經興奮劑)

Asthma is a two component disease
Synergistic mechanisms of action of salmeterol and fluticasone propionate
• Corticosteroids increase ß2-receptor synthesis
• Long-acting ß2-agonists prime the glucocorticoid receptor and increase nuclear translocation of the corticosteroid-glucocorticoid receptor complex
• These mechanisms form the basis of complementary and synergistic interactions seen when inhaled corticosteroids and long-acting ß2-agonists are used together in the management of asthma
Monoclonal Anti-IgE Antibody
Omalizumab ( Xolair = rhuMAb-E25 )





INDICATIONS of Xolair
: >12 years (adults and adolescents )with
moderate to severe persistent asthma who have a positive skin test or in vitro reactivity to a perennial aeroallergen (allergic asthma) and whose symptoms are inadequately controlled with inhaled corticosteroids (ICS)
: for decrease the incidence of asthma exacerbations in these patients.

Omalizumab
↓ incidence & frequency of clinically significant asthma exacerbations
↓ inhaled corticosteroid (ICS) requirements
potential efficacy of omalizumab
↓ the level of exacerbations ( high risk )
↓ recent emergency treatment or prior intubation
↓ hospitalization
↓ emergency medical care

improve asthma symptoms and lung function
improve asthma-related quality of life in patients with allergic asthma

the greatest likelihood of response to omalizumab
baseline features predicting characterizing
more severe asthma -- lower forced expiratory volume in 1 s (FEV1)
recent emergency treatment
higher ICS dose
. Bousquet, P. Cabrera, N. Berkman,et al
Allergy 2005: 60: 302–308

Adverse reaction

Parasitic (Helminth) Infection
**In a one-year clinical trial in Brazil in patients at high
risk for geohelminthic infections
(roundworm, hookworm, whipworm, threadworm)
53% (36/68) of Omalizumab-treated
42% (29/69) of placebo control
**The point estimate of the odds ratio for infection :
1.96, with a 95% confidence interval (0.88, 4.36)
**Patients at high risk of geohelminth infection should
be monitored for such infections while on Xolair
therapy.

Adverse reaction


Thank you for your attention!
徐世達主任
台北馬偕紀念醫院小兒過敏免疫科