我的醫學研究生涯

我的醫學研究生涯

【摘要】自1976年畢業於台大醫學院醫科迄今，已經歷了十六個年頭，但如果扣除研究所、服役及住院醫師生涯，真正進入自己的專業研究領域，則要從1982年我考上教育部公費留考赴美西雅圖華大進修研究淋巴瘤／白血病算起，至今可說是整整十年。在這不算短也不算長的研究、服務及教學日子中，回想起來，也許有一些可以提供給後進學子參考的地方，也為自己覓得一些反省的方向。

淋巴瘤／白血病十年的研究生涯

1982年，我在教育部公費補助下赴美國西雅圖華盛頓大學病理科的凱定（MarshallKadin）實驗室，從事血液病理的診斷及研究工作。那時人類白血病病毒（human T cell leukemia virus﹐HTLV-l）剛被發現與成人T細胞淋巴瘤（adultT cell leukemia/lymphoma, ATL）相關。這類反錄病毒（retrovirus）第一次被發現與人類癌症有關，是科學界的一件大事，因此引起國際上生物醫學界的重視。

決心研究台灣地區的淋巴瘤及淋巴增生疾病

當時凱定實驗室正與日本學者合作一些淋巴瘤分布與病毒關連的研究，因此在西雅圖的一年中，我的整個思緒都圍繞著T細胞淋巴瘤與HTLV-1打轉。在研究後期，我幾乎已迫不及待想回到台灣來做這方面的研究。猶記得1983年底我回台後兩三個月，在長庚醫院即連續發現兩例ATL時，內心充滿欣喜的情境。從那時開始，我就決心對台灣地區的淋巴瘤及淋巴增生疾病做有系統的研究。

1983年起，我們開始對淋巴瘤的組織病理及免疫學分類做一年多的研究。很意外地，台灣地區惡性淋巴瘤的分布與我在美國時所看到的差異很大。台灣地區的低度惡性淋巴瘤包括分化良好型淋巴瘤以及結節型淋巴瘤甚為少見（約7％），而在歐美這些為主要腫瘤（約40％）。另外T細胞淋巴瘤所占比例也偏高，達45％，與歐美地區的15％差異頗大。此外，何杰金氏病亦較少見，且主要為預後差的混合細胞型。我在這方面的觀察結果於1985年發表在《美國臨床病理雜誌》，目前此一結果已完全確立。台灣地區一些特殊型淋巴增生疾病遂成了我往後五年內的主要工作。

發現台灣地區惡性淋巴瘤的分布與美國所見的差異很大……我們約5％的淋巴瘤病人是HTLV-1陽性

自從1983年底我們發現台灣也有ATL病人後，我們與日本福岡紅十字捐血中心合作，針對台灣北部及台中、高雄、花蓮等共2565件血清以免疫螢光法進行甄檢，結果有0.43％呈陽性反應。40歲以上成人更達0.9％，宜蘭地區達1.38％，證明台灣確有HTLV-1的感染，雖比日本流行地區的15～20％低，但比世界上除加勒比海以外的地區，則已顯著高了。我們將這些結果投到《國際癌症雜誌》，成了國內這方面研究的一篇先導報告。此外，我們也發現約5％的淋巴瘤病人是HTLV-l陽性。之後，台大醫學院在楊照雄教授及王秋華醫師的領導下，也進行更大規模及有系統的研究，基本上確定了台灣地區HTLV-1的流行率在0.5％左右。

1985年後我回到台大任職，繼以細胞培養、電子顯微鏡及分子生物學方法偵測病毒，基本上與日本所見相似，也發現約20％的HTLV-1屬缺陷型基因。研究至此，基本上已滿足及實現1982年時我在美國的一些心願。我想下一步應去建立我們的菌株及對病毒致病之分子機轉作更深入研究。

幼兒夏天叢集流行的一種血液怪病，原來是EB病毒的感染所致

在HTLV-1與ATL在台灣的流行情形解決之後，我仍被一些書本上發現不到的特殊血液疾病所困擾。1985及1986年我注意到台灣地區一～二歲幼兒每到夏天即叢集流行一種血液怪病，兩三個月內迅速死亡，令家屬悲痛萬分。臨床表現有發燒、黃疸、肝脾腫大、血球減少及出血等症狀。組織學上肝、脾及骨髓內出現異型淋巴球，疾病後期更出現厲害的組織球增生及嗜血症候群。有些病人被診斷為白血病或惡性組織球症。但病人叢集發生，基本上令我們懷疑是一種感染，而不應是一種癌症。

1989年，我們終於在5個解剖例中以分子生物學方法證實3個有EBV（Epstein-Barr virus）的感染，一個有HHV-6的感染，我們將它命名為「致命型傳染性單核球症」而非白血症或惡性組織球症（HMR）。這個發現令我十分高興。我個人認為是在學術生涯上實際對病人有所貢獻的一個發現，我將結果投到英國《Lancet》及《美國臨床病理雜誌》，都迅速被接受發表。更重要的是，我們與小兒科合作對這些病人展開治療，初步已挽回一兩位病人的生命。

目前我們正向國科會申請一個群體計畫，以對本病的病因、病態生理及治療傚有計畫的研究，以解決此一危害國內兒童的重大健康問題。

早在1986年即發現部分T細胞瘤含EB病毒的DNA，卻誤認為污染所致而未深究

當我們把HTLV-1與T細胞淋巴瘤的關連問題解決後，我們發現台灣地區仍有一些很特殊的T細胞瘤病因還未揭曉。1986年我一方面在偵測台灣Burkitt氏淋巴瘤與EBV的關係。結果EBV雖與台灣地區鼻咽癌密切相關，但卻與Burkitt氏淋巴瘤的發生甚少相關。可是，有部分T細胞瘤以南方漬點法卻可發現含EBV DNA，這在當時幾乎是一項不可能的發現，因為文獻上皆未發現EBV可以感染T細胞，我當時剛進入分子生物學研究領域，對這樣的結果無法去做適當的判斷，經與其他同僚討論後，認為可能是污染而未進一步追究，頗感遺憾。

1987年我去哈佛進修一年，於1988年回國赫然發現在《新英格蘭醫學雜誌》上，報告了3個EBV相關的T細胞淋巴瘤，於是我迫不及待把所有T細胞瘤的DNA重新測EBV，並以in situ DNA雜合法證實T細胞瘤內確含EBV DNA，且成單一族群增生。我們把結果投到《血液》（Blood）雜誌，成了最完整的一篇有關EBV與T細胞瘤的研究論文。

最近科內的陳志榮醫師更證明這些T細胞瘤內有EBV-LMP基因的表現。最特殊的是我們發現EBV與鼻腔的T細胞瘤有近乎90％的關連（謝宏忠，1991）。所有證據都一再證明：EBV確與台灣地區約15～20％的T細胞瘤相關，我們的發現終獲得美法等國的證實。最近歐洲的《Lymphoma/Leukemia》雜誌主編更要求我們寫一篇綜合論文（review article），我們在這方面的研究已領先其他國家。

最近我們又發現這些病毒相關的T細胞瘤很容易產生抗藥基因（MDR-1）的表現，尤其在化學療法後為然。如何克服這些抗藥性及了解藥物與病毒及抗藥性（drug-virus-host）三者間的關連，也成了我們今後研究的重要課題。

求學、教學及研究的回顧和感想

出生在農家，反而讓我培養出獨立思考的能力

我出身於台南學甲的烏腳病流行地區，是個貧窮的鄉下孩子，父母沒念過書，上小學以後，就愛胡思亂想，因為沒有任何束縛，做事都能依照自己的想法去發揮，相對於目前城市小孩填鴨式的教學法而言，出生在農家，反而讓我培養出獨立思考的能力。這一點算是蠻幸運的。家庭經濟不好，也使我自高中時代藉圖書館工讀之便，讀了羅素、胡適、居里夫人、愛因斯坦、齊克果的書，受到自由主義的影響甚巨，也帶給我一些開放思考的天空，養成了我比較喜歡帶些理想色彩思考的習慣，而後按部就班地去完成它，構成我很重要的生活模式。

環境不好也讓我從小就嘗試各種不同的生活。我當過記者，寫過三年的社論，也很早就接觸到社會面，因此比較務實。基本上，我所走的路有別於一般傳統的訓練，而是一條自己開拓出來的路。

面對本土特有的問題，我們的醫學教育卻無法訓練出人才來解決

在求學及教學過程中，我比較感到可惜的是，台灣很多優秀的高中生都進入了醫學系就讀，而國內的醫學教育非常僵化。在台大，老師上課就如拿著奶瓶拼命餵學生一大堆東西，而學生則忙著照單全收，根本無暇消化及思考。台大醫科學生都是以第一志願進來的，但到了越高年級越失去純真的一面，到了住院醫師時就都變得唯唯諾諾了。沒有自己的想法，也缺乏創造力，實在是人才的一大浪費。

此外，我們國內的生物醫學教材偏頗也是一大問題。我們醫學生讀的哈里遜內科學絕大多數是外人的資料，而我們卻當聖經來念，無法去探究本土醫學的特色而去解決其中的特有問題。即使到目前為止，台灣醫學界還缺乏一套屬於台灣本土的教科書，以致醫學生讀了很多別人的東西，而對本土醫學卻完全不知，對於醫學這類本土性強的學問真是一大諷刺。

比如說，在淋巴瘤的研究上，如上文我所提到的，台灣的分布和國外就有很大的不同，臨床表現也很特別，尤其是預後差的T細胞瘤。這就解釋了，為什麼長久以來國內在淋巴瘤的治療效果比較差，因此，我們必須去發展出自己適用的治療法。繼而要問的是這樣的分布究竟是否與種族或環境有關呢？過去大家都認為EB病毒和B細胞淋巴瘤有關，但我們卻發現在台灣EB病毒和T細胞淋巴瘤反而較有關係。

此外，教育缺乏創造力及社會充滿權威感也對自由思考有很大阻礙。當初我們發現EBV感染的竟是T細胞時，大家第一個反應可能是「會不會弄錯了」，而不會去證實它。習慣上都要等國外文獻發表第一個病例後，才敢用來證實自己的發現。我們整個教育的癥結在此。缺少這種創造精神，根本無法解決一些本土特有的問題，即使在台灣最引以自豪的B型肝炎研究絕大多數重要文獻不是來自台灣；其中一些很重要的感染模式及B型肝炎病毒與肝癌的關連，都是外國人在台灣做出來的！像這樣，面對自己特有的問題，我們的醫學教育卻沒有辦法訓練出人才來解決，這是當前最需要檢討的課題。

二次醫療服務隊的經驗，讓我對史懷哲式的醫師生涯夢破滅了一半

平常沒事時，我喜歡一個人坐在辦公室裡，自由地思考。一張有趣的切片、一篇好的文章都可以讓我思考良久。畢業後我本想走內科，內科訓練較有讓人思考的好處，但後來我發現，過去所想像的和事實有一段距離。學生時代二次醫療服務隊（蘭嶼及澎湖）的經驗，已經讓我對史懷哲式的醫師生涯夢破滅了一半。看到山胞一手抓飛魚，一手抓飯吃，我甚至不敢踏入他們那又髒又黑的房子，那個時刻我深刻地領悟到史懷哲的偉大──行醫原來不如想像中那麼容易。如果我不能融入病人的感受和所處的環境，我勢必無法扮演一位好的醫師。這是我後來又回到病理來的原因，我希望擁有自由與獨立思考的生活方式。

來自貧窮的地區，我一直覺得道義上該回到那裡做點事情，那才是回歸，而不是像我目前「放逐」到台大的象牙塔來。但我只在那裡生活了十多年，與家鄉人生活習慣及理念已十分隔閡，加上醫療服務隊的經驗，我知道我沒辦法做好一個開業醫師。目前只能盡自已能力由研究教學來回饋這個我喜愛的土地及社會。

我仍一直念念不忘家鄉烏腳病及相關的癌症，因那是觸發我人生深處的催化劑。

去年我向國科會申請了一個計畫，研究致癌基因的角色，迄今仍無新的發現，但我會一直追蹤下去的，我相信其中一定存在著很重要的致癌機轉，否則不會全身的皮膚及器官都受到癌的嚴重威脅。我相信那是研究人類癌症的一個重要模式。

對於想從事科學工作的學

剛進入科學領域時，實驗室的生活也不是那麼有趣，需要忍耐枯燥及孤寂

生及後進，我必須說的一點是，科學工作必須有很好的基礎，一些基本的理論及實驗是不可或缺的，而剛進入科學領域時，實驗室的生活也不是那麼有趣，需要忍耐枯燥及孤寂，等到建立屬於自己的領域、有一些獨到的發現，才會真正地發現研究的樂趣無窮。而研究中必然遇到困難，應仔細檢討癥結所在，多與同行討論或回到圖書館去找靈感，再不然就出國去進修，才可突破困境。

生活也像做研究，有時必須多思考及評估，使人生能永遠洋溢著活力及樂趣

此外，在高中及大學時讀了很多人文方面的書，到了後來我發現對本行的研究生涯也產生正面的影響。因為研讀佛學及方東美文集，使我對生命產生了熱愛及無盡的聯想。目前，醫學在我的生命中約與藝術、宗教占有同樣分量。生命像是立體的生物網，是一個多元的四度空間，其中包含許多多采多姿如生物鏈一樣的領域，因此不要把自己的路限制或窄化了，應還有其他的興趣，以欣賞宇宙、人生的心態來面對生命。目前在我的生活中很難去釐定音樂、宗教、哲學和醫學的界限，我已經逐漸可以將這些融合為一，或可說是一種佛教「同體大悲」的感受，而生物醫學上的知識及體驗成就了整個思考體系，因此我很贊成麻省理工學院將生物當成共通必修科。

當兩個細胞交會時展現了生命現象，其間所蘊藏的不僅僅是「醫學、生物」而已

就拿一個最簡單的細胞來說，以分子生物學的眼光，它有各種組成，這些組成構成細胞後竟然會「動」！這「動」的本身就是個很有意思的生命現象。而且，當兩個細胞在一起時，彼此會進一步交互作用，會分化，最後推展到整個個體，展現更精細、更高級的生命。這其間所蘊藏的不僅僅是「醫學、生物」而已，還有更深一層的藝術、哲理和宗教理念存在。以這個觀點去欣賞生物醫學就有趣而多采多姿了。

人生好像一張畫布，在畫布上自己就像一位畫家，必須能依照自己最喜愛的構圖塗上色彩，否則容易被環境牽著鼻子走而一事無成。而生活也像做研究，有時必須多思考及評估，使人生能永遠保持活潑及樂趣。人生不要太現實，應該好好地想想自己的理想和興趣，不要迷信所謂熱門。勇於夢想，而後腳踏實地去努力，完成它，不論在研究或生活上，應都可以結出豐碩的果實。

蘇益仁任職於台大醫院病理科，本刊編輯委員